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蛋白质亚细胞定位的生物信息学研究

     时间:2013-07-20  来源:本站原创

摘要 细胞中蛋白质合成后被转运到特定的细胞器中,只有转运到正确的部位才能参与细胞的各种生命活动,如果定位发生

偏差,将会对细胞功能甚至生命产生重大影响蛋白质的亚细胞定位是蛋白质功能研究的重要方面,也是生物信息学中的热点问题,数据库的构建和亚细胞定位分析及预测加速了蛋白质结构和功能的研究.

关键词 亚细胞定位,生物信息学,数据库,预测随着人类基因组计划的实施和推进,生命科学研究已进入了后基因组时代,研究的重点已经集中到功能基因组学上蛋白质的亚细胞定位是蛋白质组学研究的重要信息,也是蛋白质功能研究的重要方面目前更是提出了定位组(localizome)来大规模研究蛋白质的亚细胞定位.

生物体细胞是一个高度有序的结构,胞内根据空间分布和功能不同,可以分成不同细胞器或细胞区域,如细胞核、高尔基体、内质网、线粒体、胞浆和细胞膜等成熟蛋白质必须在特定的细胞部位才能发挥其生物学功能,细胞内的区域化分布能够影响到蛋白质折叠、聚合以及转录后修饰的过程,对细胞功能产生深远的影响了解蛋白质的亚细胞定位信息,可以为我们推断蛋白质的生物学功能提供必要的帮助,同时对蛋白质的其他研究如相互作用、进化等也能提供必要的信息反过来,对同一亚细胞区域的蛋白质功能的研究也有利于更为深刻地理解该亚细胞结构.

蛋白质亚细胞定位信息的日渐重要,除了传统的亚细胞分离技术外,融合绿色荧光蛋白[1]、质谱[2]和同位素亲和标签[3]等实验技术提供了一些比较精确的亚细胞定位数据但是,这些技术多是昂贵、耗时的,并且重复性也比较差,目前来看,单纯依靠这些实验技术来研究是不现实的

亚细胞相关的数据库

目前出现了一些专门的亚细胞定位数据库,如LOCATE[6]DBSubloc[7]这些数据库的构建主要基于计算机预测、大规模实验和文献挖掘技术.LOCATE 是一个小鼠蛋白质亚细胞定位数据库,主要是高通量芯片数据和 1 700 多篇文献挖掘的亚细胞信息,同时在该数据库中还有些哺乳动物的Ⅱ型跨膜蛋白的亚细胞定位数据[8]最近 Kislinger [9]又基于质谱注释了 4 768 个小鼠蛋白质的亚细胞定位,其中 3 274 个是高可靠性的. Kumar [10]收录了 2 744 个实验所得的啤酒酵母蛋白亚细胞定位数据,2006 年 Li [11]分析了拟南芥的 1 300 个蛋白质的亚细胞定位并构建了数据库还有一些针对单个细胞器的数据库,如 MitoProteome[12]另外一些亚细胞定位数据库则主要收录预测数据或者同时收录经过实验验证和计算预测的数据. LOCtarget[13]和 LOC3D[14]都是基于计算机预测的亚细胞数据库.PSORTdb[15]则同时收录了经过实验验证和计算预测的亚细胞定位信息. DBSubloc[7]中的亚细胞定位注释主要来自综合数据库、模式生物基因组和文献挖掘,收录了超过 60 000 条蛋白质记录. OrganelleDB[16]是一个真核定位数据库,其亚细胞分类名称采用的是 GO 中的注释标准. PA- GOSUB[17]收录了10 种模式生物 107 000 多个蛋白质,并预测了每个蛋白质的生物学功能和亚细胞定位表 中列出了一些专门的亚细胞定位数据库及网址目前各种蛋白质数据库中蛋白质的亚细胞定位信息还不是很完善,相信随着一系列定位实验技术的出现和成熟、计算机预测精度的提高,更多的高质量亚细胞定位数据库会出现,为我们提供更好的数据.

亚细胞定位分析

对于日渐增长的亚细胞数据,数据的分析显得越来越重要,从中找到亚细胞定位的生物学规律并确定蛋白质功能才是我们真正关心的问题分析和亚细胞定位相关的蛋白质序列特征可以为计算预测提供相关特征信息,是亚细胞定位预测的基础,到目前为止出现了很多分析工具. Nair 等基于序列比对等分析了各亚细胞器内的序列保守性,Cokol等从文献中收集了 91 个经过实验验证的核定位信号(NLSs)片段,对核内蛋白质进行了分析,此外,蛋白质的跨膜 α螺、Ⅰ型信号肽和 β桶结 构等都进行了分析.对于亚细胞定位的分析并不仅仅局限于其序列特征,Huh 等将细胞中亚细胞器分为 22 类,然后对裂殖酵母中的蛋白质进行亚细胞定位他们结合了转录、遗传和蛋白质相互作用的数据,从亚细胞器层面上分析了转录调控等细胞功能.

2006 年德国马普研究所的 Foster 等开发出了蛋白质相互关系分析法(PCP)将小鼠肝脏中 1 404个蛋白质定位到了 10 个亚细胞器,进行了全面系统的分析他们研究发现 39%的蛋白质可以定位到个或 个以上的亚细胞器中事实上,有些蛋白质在细胞内各个亚细胞器中是动态存在的,不同的亚细胞中产生不同的细胞功能另外,在信号转导过程中,信号通路因子、转录因子等可能在不同的时间出现在不同的细胞器内这种时间和空间上的跨度使得大量的蛋白质可能具有多亚细胞定位,这主要是高通量芯片数据和 1 700 多篇文献挖掘的亚细胞信息,同时在该数据库中还有些哺乳动物的Ⅱ型跨膜蛋白的亚细胞定位数据[8]最近 Kislinger [9]又基于质谱注释了 4 768 个小鼠蛋白质的亚细胞定位,其中 3 274 个是高可靠性的. Kumar [10]收录了 2 744 个实验所得的啤酒酵母蛋白亚细胞定位数据,2006 年 Li [11]分析了拟南芥的 1 300 个蛋白质的亚细胞定位并构建了数据库还有一些针对单个细胞器的数据库,如 MitoProteome[12]另外一些亚细胞定位数据库则主要收录预测数据或者同时收录经过实验验证和计算预测的数据. LOCtarget[13]和 LOC3D[14]都是基于计算机预测的亚细胞数据库.PSORTdb[15]则同时收录了经过实验验证和计算预测的亚细胞定位信息. DBSubloc中的亚细胞定位注释主要来自综合数据库、模式生物基因组和文献挖掘,收录了超过 60 000 条蛋白质记录. OrganelleDB[16]是一个真核定位数据库,其亚细胞分类名称采用的是 GO 中的注释标准. PA- GOSUB[17]收录了10 种模式生物 107 000 多个蛋白质,并预测了每个蛋白质的生物学功能和亚细胞定位表 中列出一些专门的亚细胞定位数据库及网址目前各种蛋白质数据库中蛋白质的亚细胞定位信息还不是很完善,相信随着一系列定位实验技术的出现和成熟、计算机预测精度的提高,更多的高质量亚细胞定位数据库会出现,为我们提供更好的数据.些蛋白质对于我们理解细胞器的相关作用、蛋白质调控过程和信号通路等具有重要作用,目前对于这些蛋白质的研究还比较少.

亚细胞定位预测

蛋白质的亚细胞定位预测一直是生物信息学研究的重点问题到目前为止,已经出现了很多种预测工具,预测精度不断提高,取得了大量的研究成果一般来说,亚细胞定位预测的过程包括如下几个步骤:a. 数据集的建立,抽取出一个高质量的亚细胞定位数据集并分为训练集和测试集;b. 从这些蛋白质数据中抽取出特征信息向量;c. 选择合适的算法,根据前面的特征信息向量作出预测;d. 用检验数据集对预测结果进行评价总的来说,这些预测方法的不同之处主要存在于两方面:第一,蛋白质信息的提取,主要是指将蛋白质相关特征信息提取出之后转化成高维的特征向量,作为预测的输入第二,算法的设计与实现,根据提取的特征向量集,利用有效的算法预测蛋白质的亚细胞定位.现有预测算法中,统计学和机器学习方法使用的最为广泛算法是影响亚细胞预测精度的重要因素.

展望与结语

亚细胞定位的生物信息学研究作为亚细胞蛋白质组学实验研究的补充,相互验证与促进经过这么多年的发展,取得了很大的成果,甚至有些预测精度已经超过了目前的有些实验技术[47]但是从生物学的角度来看,还是有一些方面需要继续研究:a. 目前各个数据库中的亚细胞定位注释并不是非常统一,给大规模分析预测带来一定的困难. b. 对分选信号的理解还不是很透彻,需要更进一步地理解其生物学意义. c. 有些蛋白质在细胞内并不是固定在某一个亚细胞器内,如有些转录因子等,它们在细胞内具有更加重要的作用,并且数量不少[23],目前对这类蛋白质研究还比较少. d. 对于蛋白质功能与亚细胞定位之间的关系理解还不够深入蛋白质亚细胞定位研究是生物信息学中的一个热点问题,其最终目的还是为了更好地理解蛋白质的功能和生物学意义,随着细胞蛋白质组学的发展,将会迎来更多的挑战并取得更大的成就.

参 考 文 献

1 Huh W K, Falvo J V, Gerke L C, et al. Global analysis of proteinlocalization in budding yeast. Nature, 2003, 425 (6959): 686691

2 Dunkley T P, Watson R, Griffin J L, et al. Localization of organelleproteins by isotope tagging (LOPIT). Mol Cell Proteomics, 2004, 3(11): 11281134

3 Jiang X S, Dai J, Sheng Q H, et al. A comparative proteomic strategyfor subcellular proteome research: ICAT approach coupled withbioinformatics prediction to ascertain rat liver mitochondrialproteins and indication of mitochondrial localization for catalase.Mol Cell Proteomics, 2005, 4 (1): 1234

4 Boeckmann B, Bairoch A, Apweiler R, et al. The SWISS-PROTprotein knowledgebase and its supplement TrEMBL in 2003.Nucleic Acids Res, 2003, 31 (1): 365370

5 Mewes H W, Albermann K, Heumann K, et al. MIPS: a database forprotein sequences, homology data and yeast genome information.Nucleic Acids Res, 1997, 25 (1): 2830

6 Fink J L, Aturaliya R N, Davis M J, et al. LOCATE: a mouse proteinsubcellular localization database. Nucleic Acids Res, 2006, 34(Database issue): D213217

7 Guo T, Hua S, Ji X, et al. DBSubLoc: database of protein subcellularlocalization. Nucleic Acids Res, 2004, 32 (Database ussye): D122124

8 Aturaliya R N, Fink J L, Davis M J, et al. Subcellular localization ofmammalian type II membrane proteins. Traffic, 2006, 7 (5): 613625

9 Kislinger T, Cox B, Kannan A, et al. Global survey of organ andorganelle protein expression in mouse: combined proteomic andtranscriptomic profiling. Cell, 2006, 125 (1): 173186

 

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